(Therapeutics letter) Por qué el RE-LY es digno de desconfianza

Damos la bienvenida a un nuevo número de Therapeutics letter, uno de los boletines de información farmacoterapéutica que más nos gustan por su independencia y la profundidad de sus breves análisis que, en esta ocasión, bajo el título Dabigatrán for atrial fibrillation: Why we can not rely on RE-LY pone este conocido ensayo clínico bajo la lupa. El artículo, tan didáctico como denso, hará las delicias de los más aficionados a las cuestiones metodológicas. Los que nos conformamos con ser aprendices de brujos, nos haremos un hueco en la primera fila y pondremos cara de atentos: los canadienses han sacado el escalpelo y han microtomizado las cuestiones más oscuras del RE-LY. Sus conclusiones son, sencillamente, demoledoras, en una entrada, traducción simple y llana de un excelente artículo, que dice así…

El objetivo de este artículo ha sido proporcionar un análisis detallado del estudio RE-LY partiendo de la publicación del NEJM y de los datos publicados en la web de la FDA, que son más completos. Como todos recordaréis, el RE-LY realizó una comparación doble ciego de dos dosis de dabigatrán y una comparación abierta de éste y warfarina. En la tabla 1 se recogen los resultados obtenidos en la comparación de las dos dosis, en las distintas variables de resultado, clasificadas de mayor a menor gravedad, utilizando los datos de ambas fuentes.

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Dabigatrán 150 mg bis in die redujo los ACV mortales e incapacitantes un 0,5% en comparación con la dosis de 110 mg bis in die y todos los ACV un 0,8%. Sin embargo, la dosis de 150 mg fue también más perjudicial, provocando un aumento absoluto de un 1,1% de las hemorragias que requerieron un ingreso hospitalario. Las hospitalizaciones totales proporcionan una estimación del beneficio terapéutico neto. La diferencia numérica (1,6%) a favor de la dosis más baja roza la no significación estadística. En base a los beneficios sobre los ACV, la FDA y Health Canada autorizaron sólo la dosis de 15o mg en pacientes con fibrilación auricular no valvular, mientras que la EMEA ha autorizado las dos dosis. Una interpretación alternativa a los datos de la Tabla 1 es que la dosis de 110 mg proporciona un beneficio terapéutico neto sobre la de 150 mg o que un único ensayo no ha sido suficiente para establecer la dosis óptima de dabigatrán.

La tabla 2 contiene los datos de las variables más importantes, jerarquizadas, en la comparación abierta entre warfarina y ambas dosis de dabigatrán y no queda claro cuál de las dos dosis es mejor. Este análisis sugiere un posible beneficio de dabigatrán sobre warfarina. Ésta se asocia a una tendencia a un aumento de la mortalidad y del riesgo de hospitalización por cualquier causa de un 1,6%. No obstante, la comparación entre warfarina y dabigatrán fue abierta, por lo que todos los resultados están sujetos a sesgos de realización y de averiguación que favorecen a dabigatrán. Esta interpretación se ve reforzada por la revisión de la FDA, que encontró que la falta de enmascaramiento de pacientes y clínicos determinó un tratamiento diferente de los pacientes durante el estudio(sesgo de realización) y que la presencia de sesgos de averiguación y adjudicación fue suficiente para anular la afirmación de que, en relación a los ACV, la dosis de 150 mg de dabigatrán es superior a warfarina. Más aún, los revisores de la FDA encontraron que la tendencia hacia un incremento de la mortalidad con warfarina era debida, en su totalidad, a los sitios donde el control de la INR fue inferior. En los sitios donde el INR permaneció en rango terapéutico 67% de todo el tiempo, el RR de mortalidad (RR: 1,05%) favoreció a warfarina sobre dabigatrán.

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La tabla 2 muestra que warfarina incrementó las hemorragias intracraneales en un 1% en comparación con dabigatrán, mientras que no hubo diferencias en los ACV isquémicos y las hemorragias que requirieron ingreso hospitalario. El artículo publicado en el NEJM de estos datos es engañoso debido a que las hemorragias intracraneales contribuyen a la mayoría de las variables combinadas de eficacia (ACV o embolia sistémica, ACV, ACV mortal o incapacitante, hospitalización, muerte de origen vascular, hemorragia grave o leve, hemorragia intracraneal y muerte por cualquier causa) y de seguridad (hemorragia grave, hemorragia que amenaza la vida del paciente, hemorragia grave o leve, hemorragia intracraneal y beneficio clínico neto). En hemorragias distintas a las intracraneales, la tabla 2 demuestra que, en la mayoría de la variables, warfarina es superior a dabigatrán. Éste, además, incrementó los IAM en un 0,4%, los abandonos debido a reacciones adversas graves en un 1% y los abandonos debidos a cualquier tipo de reacción adversa en un 4,1%. En el RE-LY la incidencia de hemorragias intracraneales observada es de un 0,76% anual. ¿Porqué triplicó la warfarina las hemorragias intracraneales, en comparación con dabigatrán, cuya tasa anual es del 0,27%? Este parámetro fue inferior en ensayos con pacientes con fibrilación auricular realizados recientemente: 0,53% en el SPORTIF III, 0,28% en el SPORTIF V y 0,3% o 0,45% en dos revisiones de la Cochrane. Estos resultados sugieren que ocurrió algo inusual en el grupo tratado con warfarina en el RE-LY.

Observaciones adicionales

La ausencia de enmascaramiento en los estudios experimentales conlleva un alto riesgo de sesgos. Esto fue ampliamente demostrado con ximelagatrán, un inhibidor de la trombina que no fue autorizado en su día. En el SPORTIF III, un ensayo clínico abierto similar al RE-LY, ximelagatrán se asoció con una número inferior de ACV/embolias sistémicas, frente a warfarina (RR: 0,71; IC95% 0,48-1,07). No obstante, en el SPORTIF V, un ensayo clínico doble ciego, ximelagatrán registró un número superior de ACV/embolias sistémicas (RR: 1,38; IC95% 0,91-2,10).  Por otra parte, la combinación de antiagregantes plaquetarios al tratamiento con anticoagulantes fue sorprendentemente prevalente en las 3 ramas de tratamiento del RE-LY. Durante el ensayo, aproximadamente el 40% de los pacientes fueron tratados con aspirina y el 7% tomó clopidogrel en algún momento. Añadir antiagregantes al tratamiento duplica la incidencia de episodios hemorrágicos graves, con un incremento absoluto de un >2% anual. Este efecto fue similar para las dos dosis de dabigatrán ensayadas y para warfarina.

Conclusiones

  • La autorización de dabigatrán 150 mg bis in die en pacientes con fibrilación auricular es prematura, farmacológicamente irracional e insegura para muchos pacientes.
  • No está clara cuál es la dosis óptima de dabigatrán en la fibrilación auricular no valvular.
  • Es necesaria una auditoría independiente del RE-LY para analizar las irregularidades en la realización, fuente de sesgos y las causas de la inusualmente alta incidencia de hemorragias intracraneales en el grupo tratado con warfarina.
  • Se necesita un ensayo clínico doble ciego independiente que compare dabigatrán con warfarina en pacientes con FA no valvular.
  • Asociar antiagregantes a los anticoagulantes orales duplica la incidencia de hemorragias graves.

Comentario: la entrada que en su día dedicamos al RE-LY ha sido una de las más leídas y comentadas en este blog. En aquél momento, ya intuimos que este ensayo clínico, con un protocolo tan discutible (un ensayo de no inferioridad, con una parte abierta y otra enmascarada) iba a ser fuente de controversia. Ahora, con lo que nos cuentan en este boletín, nos han quedado dos cosas claras: que la superioridad clínica de dabigatrán sobre warfarina está por demostrar y que no está claro qué dosis de aquél es la más apropiada. Para aquéllos que tienen la responsabilidad de decidir si dabigatrán sí o no, solo podemos recordar que este fármaco es un recién llegado al mercado cuyo único ensayo clínico, marcado por la polémica, constituye una evidencia insuficiente para eliminar las cumarinas del panorama terapéutico. No obstante, dabigatrán tiene su nicho de mercado y podría ser de utilidad en aquellos pacientes que no toleran o en los que aquéllas están contraindicados. Y todo esto teniendo en cuenta los rígidos criterios de inclusión/exclusión del RE-LY. Alterar este statu quo requerirá nuevos ensayos clínicos. A ver si la próxima vez, si no independientes, al menos están convenientemente enmascarados.

Finalizamos con un aviso para navegantes: no hemos encontrado ni una sola evaluación de dabigatrán en esta indicación, hecha en España. Salvo algunos blogs  y honrosas excepciones, es posible que algunos estén esperando la autorización de la indicación para ilustrarnos con su análisis. En dicho caso, estaríamos ante un ejemplo claro de lo necesario que es tener en nuestro país un Centro Nacional de Prescripción. Si a alguien no le gusta lo de Nacional, lo cambiamos. Lo de Centro, también es negociable. Lo que no es negociable es que 2 años después de la publicación del RE-LY, tengamos que recurrir a los canadienses para enterarnos que rely significa confiar. Pero no siempre…

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27 respuestas a (Therapeutics letter) Por qué el RE-LY es digno de desconfianza

  1. Sophie dijo:

    Hace poco hice una sesión clínica para la UCI de mi hospital. Lo que me dijeron fue que no era para tanto el que no tuviera antídoto, que pasaría como con la heparina en los viejos tiempos en caso de sangrado y blablá. Yo no estaba tan convencida dada la escasez de estudios y que no encontraba publicaciones independientes, no financiadas directamente por la empresa que comercializa Dabigatran.

    Me ha gustado el artículo, se lo pasaré a ver qué me dicen ahora… ;)

    • Carlos dijo:

      Hola, Sofía:
      Pues no, dabiagrán no tiene antídoto, no parece superior a warfarina, no está claro qué dosis es la idónea por cuestiones de eficacia y, sobre todo, de seguridad, la experiencia de uso es menor, por lo que -entre otras cosas- no sabemos si es un fármaco seguro a largo plazo y es mucho más caro. Conclusión: de momento, alternativa a las cumarinas. Y más adelante, ya veremos, en función de los resultados de los ensayos clínicos que, imagino, se publicarán antes o después. Muy lejos, como puedes ver, del entusiástico entusiasmo de algunos. Hay que darle tiempo al tiempo…
      Gracias por tu comentario y un saludo.
      CARLOS

      • Andres dijo:

        Carlos, esta claro que Dabigatran no tiene antídoto.. en el estudio Re-ly incluso los investigadores dicen que no es imprescindible.. por su semi-vida..etc ( me parece que hay un estudio con un antidoto en Fase II).. Dabigatran 150 es superior (35%) a Warafarina asi como en muchos parametros de seguridad en esta dosis.. Dabigatran 110 reduce las variable principal en el mismo % a Warfarina pero con un perfil de seguridad mucho mayor (59% H.I) ,+eficacia D150, +seguridad(paciente + riesgo hemorragico) D110, tenemos 2 alternativas según paciente. 2ºpunto, tenemos la experiencia de un fármaco utilizado para otra indicación y utilizado para la indicación que hablms de casi un año en EEUU.. eso sí, necesita tiempo.. pero discrepo contigo… no sabemos el precio de Dabigatran para lo que estamos hablando.. no sabemos lo barato o lo caro que saldra a la administración ( a todos nosotros)…

    • javier dijo:

      Yo creo q estamos hablando de un estudio serio con más de 18.000 pacientes y un seguimiento de dos años, a eso llamas escasez de estudios??.. una pregunta me gustaría hacerte cuando veces has utilizado un antidoto para Warfarina/Acenocumarol??.. claro que no haya sido cuando el INR este disparado por problemáctica del fármaco que en el caso de Dabigatran nunca sucederia.. en el caso de que un paciente tuyo que este tomando Dabigatran tuviera un accidente de trafico (e.j) hay medidas drasticas que se podrian tomar, hay que recordar que las heparinas de bajo peso / antiagregantes tampoco tienen antidoto y nadie deja de utilizarlas por eso, creo que hay mucha gente exceptica a lo nuevo, por el simple hecho de ser nuevo…

      • Carlos dijo:

        Vamos a ver, independientemente del número de ocasiones en la que necesitemos utilizarlo, no me podéis negar que no disponer de un antídoto no es una desventaja objetiva de dabigatrán vs cumarinas. Luego podremos discutir si esto tiene mayor o menor relevancia clínica. Pero una ventaja, desde luego, no es. Es más, si fuera alrevés (dabigatrán con antídoto y cumarinas sin él) llevaríamos años escuchando hablar de lo importante que es el antídoto en estos pacientes.
        En cuanto a la experiencia de uso, dos años son pocos -muy pocos- para un fármaco que, probablemente tendrá que tomar el paciente décadas. Y la historia reciente nos ha dado ejemplos más que sobrados de lo cautos que debemos de ser. Primero, la seguridad, máxime en una patología en la que ya tenemos tratamientos y luego, la eficacia.
        En cuanto al precio, por estar dabigatrán comercializado ya tenemos una orientación clara de por dónde pueden ir los tiros. Si los precios van a ser idénticos en ambas indicaciones o no, lo sabremos pronto, pero no suele ser habitual que un mismo medicamento tenga distintos precios para distintas indicaciones. El recambio, sin más, puede ser costosísimo. El uso en los términos que, por ejemplo, proponen los canadienses (o los americanos) puede ser indudablemente coste-efectivo. Como siempre, dependerá de cómo se tomen las decisiones clínicas.
        De todas formas, hay estudios de coste-efectividad publicados (por ejemplo, en el Reino Unido) y el precio es un factor limitante a pesar de que nos “ahorremos” los controles hematológicos. Toca esperar porque está claro que aquí nos queda todavía mucho por leer.
        Gracias por vuestros comentarios.
        CARLOS

  2. Bruno Perez. dijo:

    Que listo eres, resultara en estos momentos que los 300.000 pacientes que estan tratados en USA con Dabigatran desde hace pocos meses requeriran una recomendacion para que vuelvan a tomar el (mataratas), un poco de respeto para segun que publicaciones y sobre todo para los que por desgracia estamos esperando un anticoagulante oral que nos permita estar mas y mejor protegidos, tener una mejor calidad de vida, y no tener que perder gran parte de la poca existencia que nos queda en salas de espera, partiendo cuartos de pastillita cada 15 dias, espero que no lo tomes nunca!!!. pero si lo haces tranquilo que te saldra muy barato, al final es lo que cuenta, lamentable.

    Bruno Perez Paxet (paciente anticoagulado)

    • Carlos dijo:

      Hola, Bruno:
      Gracias por tu comentario. Lamento que de todo lo escrito solo te hayas quedado con la referencia -en un comentario- al precio de dabigatrán vs warfarina. El matarratas, como tú lo llamas, ha salvado más de las 300.000 vidas -cifra a la que tú aludes- en las últimas décadas. De acuerdo que es incómodo. Muy incómodo. Pero en la selección de los medicamentos, las cualidades que hacen alusión a la comodidad del paciente -lo que llamamos adecuación- están jerárquicamente por detrás de la seguridad y la eficacia. De momento, dabigatrán es una alternativa interesante. Pero el estudio que avala la indicación tiene lagunas importantes. Te ruego que, si tanto te interesa este tema, te lo vuelvas a leer y hagas tu aportación con argumentos racionales. Los emocionales, son comprensibles, pero en esta discusión son de poca utilidad.
      Un cordial saludo.
      CARLOS

      • Bruno Perez. dijo:

        Siento que sean de poca utilidad , efectivamente me he movido mas desde un punto de vista emocional y no racional como bien aconsejas, posiblemente porque mi acceso interpretacion y preparacion estan limitados para poder aportar esas argumentaciones mas racionales, aunque te aseguro que me encantaria, por ello hace tiempo que leo cosas muy interesantes en este blog y nunca habia realizado aportaciones precisamente porque entiendo que no iban a ser de utilidad para nadie, pero si me permites te hablo de mi experiencia personal, yo desde hace cuatro años estoy tomando sintrom con un INR inestable permanentemente y te aseguro que realizo la cumplimentacion y los controles de forma disciplinada por incomodos que sean,en mi ultima visita al Hematologo que a pesar de estar mal controlado me visita muy poco (pues es la enfermera la que me marca las pautas), le comente mi tremenda preocupacion pues estos cambios de pauta permanentes son sintoma de que mi INR no esta casi nunca en el rango adecuado, y me confeso (este dato ruego que lo puedas confirmar desde tu conocimiento pues parece ser que hay documentacion) y es que el 40% de los pacientes no estan en rango por lo tanto no estan bien controlados, el dato me parece aterrador a ti no??…….
        Comentabas acertadamente las vidas que habia salvado durante decadas la Warfarina pero te has parado a pensar las que se han perdido??….
        En fin yo entiendo que la prudencia tiene que imperar y es fundamental hacerlo para garantizar una buena praxis, pero lo que no entiendo es que se quiera cuestionar tanto determinados estudios (RE-LY 18.000 Pacientes) y determinados farmacos (Dabigatran, Apixaban) cuando la realidad que tenemos en este campo de la coagulacion es tan carente, impredecible, insegura y poco eficaz desde hace mucho tiempo, la unica explicacion que encuentro a este cuestionamiento y me perdonaras es que responde a criterios fundamentalmente economicos y siento si he vuelto a moverme en el terreno emocional, aqui tiene que estar el Ministerio para garantizar un precio asumible por el sistema pero mi salud y mi calidad de vida no tienen precio, me ha quedado claro que la adecuacion esta jerarquicamente por detras de la seguridad y de la eficacia, pero en el caso de Warfarina o Acecumarol se podria cambiar esta jerarquia perfectamente pues tanto su seguridad como su eficacia estan muy limitadas, aunque es lo unico que hemos tenido desde hace 50 años y afortunadamente, pues han salvado muchas vidas como bien decias, pero ahora espero que los nuevos productos como Dabigatran salven muchas mas entre ellas la mia por lo menos que me la alargue durante unos añitos.

        Gracias por dejarme participar y disculpas por mis comentarios emocionles.

        Felicidades por el Blog.

        Un Saludo.

        Bruno Perez.

      • Marlén dijo:

        Carlos querrás decir… “En la selección TEÓRICA, (que hacemos los farmacéuticos) de los medicamentos, las cualidades que hacen alusión a la comodidad del paciente, están jerárquicamente por detrás de la seguridad y la eficacia” (PERO INMEDIATAMENTE DESPUÉS). Estaremos de acuerdo en que la adecuación es lo que mejora el cumplimiento, punto imprescindible en el éxito del tratamiento.
        Si nos creemos que la seguridad y la eficacia están avaladas por las agencias reguladoras: FDA, EMEA, …la comodidad del paciente se convierte en fundamental. En el caso de este medicamento la del paciente y de parte de su parentela en el continuo devenir hacia el centro del salud, en busca de la papeleta de nota del aprobado y suspenso. (me refiero a la papeleta del INR) .
        ¿Por qué, cómo se le puede explicar a un paciente que el gran estudio de comercialización, tiene tales lagunas? El medicamento no merece estar comercializado?
        Interesantísma tu entrada, las de tus comentaristas, y en especial la del paciente.

  3. quico dijo:

    Enhorabuena por el blog, siempre interesante. Como información complementaria comentar que
    algunas evaluaciones independientes de dabigatran en FA podeis encontrarlas en la página del grupo GENESIS de la SEFH, que publicó un extenso informe en enero de 2011:
    http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Documents/GENESIS_SEFH/Dabigatran_FA_DEF_GENESIS_SEFH_01_2011.doc
    En la página de GENESIS además de este hay más de 900 informes de evaluación publicados por hospitales españoles en los últimos 4 años, la mayor parte de medicamentos hospitalarios. Ver en:
    http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHosp_abc.htm
    Otra evaluación de dabigatrán en FA se publicó en el comprimido.com. Ver en:
    http://www.elcomprimido.com/articulos%20PDF/elcomprimido_n20_cast.pdf
    Para la búsqueda de información y evaluaciones independientes de intereses promocionales, puede usarse el buscador “AlquimiA”. Ver en:
    http://www.elcomprimido.com/FARHSD/AlquimiA.htm
    http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/eop/S1130-6343(11)00051-1.pdf
    Saludos
    Quico

    • Carlos dijo:

      Hola, Quico:
      Muchas gracias por tu comentario y tu aportación. No se me ocurrió buscar en GENESIS sobre todo después de leer el informe de cirugía de reemplazo (di por hecho que no habría otro) lo que demuestra que nadie está libre de sesgos y el mío -totalmente primario- se nota. Y otro tanto me ocurrió con El Comprimido.
      He visto con alivio que las recomendaciones van en la línea de las aquí recogidas (prudencia en el uso de dabigatrán y uso como alternativa a cumarinas) pues a nadie se le escapa que este fármaco va a ser indicado fundamentalmente en atención hospitalaria. A ver si entre todos conseguimos que su uso sea óptimo.
      Un saludo.
      CARLOS

  4. Jesús Fco. Sierra Sánchez dijo:

    Más que muy interesante esta nueva entrada de este magnífico blog. Me gustaría dejar a disposición de todos los usuarios a este blog el enlace a la evaluación que desde el grupo GENESIS de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria se hizo sobre esta indicación de dabigatran: http://genesis.sefh.es/Enlaces/InformesHosp_abc.htm#D

    Un saludo

    Jesús Fco. Sierra Sánchez

    • Cecilia dijo:

      Hola Carlos,
      Una entrada estupenda, como de costumbre. Comparto contigo la prudencia que debemos tener antes de adoptar masívamente el empleo del dabigatrán en pacientes con FA, principalmente porque ¡SABEMOS MUY POCO DE ÉL!
      Como bien se comenta en la entrada del blog, el ensayo RE-LY tiene muchos problemas y los resultados plantean muchas dudas, tanto en lo que respecta a la dosis recomendada, a la eficacia y al perfil de seguridad. Importante lo de la no existencia de antídoto (que se lo pregunten a los anestesistas) y la incertidumbre en si el cumplimiento terapéutico (una pastilla que hay que tomar dos veces al día frente al Sintrom, que tiene hasta “consulta propia” y que debe de ser uno de los fármacos más monitorizados y con los pacientes con mayor seguimiento médico).
      Respecto al otro tema que abordas: ¿para cuándo un “National Prescribing Centre español? señores del Ministerio y del Consejo Interterritorial, ¿no les parece que hace falta?
      Un abrazo,
      Cecilia

      • Carlos dijo:

        Gracias por tu comentario, Cecilia.
        El CNP (Centro Nacional de Prescripción, nada que ver con la Policía) vendrá de la mano de algún político que vea la oportunidad de colgarse un medalla tamaño tapa de alcantarilla. Mientras, tendremos que apañarnos con hacer todos lo mismo en nuestras respectivas regiones, con los recursos atomizados, de forma descoordinada y llegando casi siempre, tarde y mal. No es de extrañar que la Industria Farmacéutica nos quiera levantar un monumento. Es bastante difícil ser más ineficientes…
        Un besote.
        CARLOS

    • Carlos dijo:

      Gracias por tu comentario, Jesús.

      CARLOS

  5. Pingback: Dabigatrán entra en nuestras vidas, conozcámoslo bien « Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria de Sevilla

  6. Carlos dijo:

    Hola de nuevo, Bruno:
    Aunque este blog está dirigido a profesionales sanitarios, los pacientes y vuestros comentarios sois bienvenidos y a mí, particularmente, me son de utilidad -como los de cualquiera- cuando aportan datos o razonamientos sustanciosos. Las cumarinas, son fármacos que, como tú comentas, tienen evidentes limitaciones. Y antes o después, saldrá un recambio seguro y eficaz que las desplazará. ¿Es dabigatrán el recambio que necesitamos? Desde el punto de vista de la comodidad del paciente, parece que sí, pero esto, como decía en mi anterior comentario, no es ahora lo más importante, debido a que el RE-LY -y en eso estamos- tiene lagunas metodológicas y de implementación que cuestionan la conclusión de sus autores (y patrocinadores) de que es tan seguro y eficaz como warfarina. La discusión, por tanto, está centrada en si dabigatrán “merece” el cetro de la cumarina a la luz de la evidencia que aporta el RE-LY o si este ensayo clínico -como nos indica la publicación que hemos traducido- es insuficiente para desplazarlo en una patología que puede acarrear graves complicaciones a los pacientes. Al final, el tiempo dará o quitará razones. Pero dos años después hay cosas que siguen sin estar nada claras…
    Un saludo y gracias por tu comentario.
    CARLOS

  7. Juan Carlos Álvarez dijo:

    Es curioso que nadie se fije en el análisis de subgrupos que aporta al final el artículo del New England. Dentro de las limitaciones de esta forma de análisis, los autores nos dicen que la dosis de 150 no es superior ni en razas de fuera de asia del sur, ni en personas con IBP, ni en IMC superiores a 28, ni en personas de menos de 50 o más de 90 Kg… Además, el artículo del propio Re-LY, publicado recientemente en Circulation, también pone en duda esa superioridad. Y con todo ello la FDA sólo ha aprobado la dosis alta para fibrilación auricular no valvular. Yo creo que al final el fármaco encontrará su hueco en aquellos que no se controlen con anti-vitamina K o en los que no sea factible la realización del INR (y tengan un estómago que les permita aguantarlo). Hay que tener en cuenta que la existencia del dabigatran y similares va a hacer que “se pongan las pilas” los fabricantes de dispositivos domiciliarios de medida del INR, pues o dejan de ganar dinero a paladas, y bajan considerablemente los precios de los dispositivos, o puede que tengan que cerrar el negocio. Esto ayudará a colocar a cada fármaco en sus indicaciones. Y no se nos olvide: a la larga los que han demostrado disminuir la mortalidad son los anti-vitamina K.
    Un saludo y enhorabuena por esta página.
    Juan Carlos.

    • Carlos dijo:

      Gracias por tu interesante reflexión, Juan Carlos. Efectivamente, la variable de resultado principal del RE-LY no incluia la mortalidad. Un pequeño gran detalle…
      CARLOS

  8. GrupoGEMAF dijo:

    Interesante la entrada e interesantes las aportaciones. Difícil de añadir algo nuevo, pero me gustaría hacer hincapié en algunos aspectos:
    1.- Realmente el dabigatrán es un profármaco, con varios metabolitos activos y con importantes interacciones de absorción en relación a la gp-P
    2.- No está realmente dilucidado su metabolismo hepático. “Aparentemente” no interfiere con las isoenzimas más habituales del CYP, pero tampoco sería la primera vez que estudios Fase IV dan la vuelta a la tortilla de las interacciones. Factor que considero importante, sobre todo en pacientes que con frecuencia están polimedicados.
    3.- Personalmente no me aporta ninguna tranquilidad el no tener que controlar el INR. Realmente el informe RE-LY indica que es frecuente la elevación del mismo, sin que a este detalle haya que darle importancia. ¿Como comprobar entonces que los niveles del fármaco en mis pacientes son realmente efectivos? Sin una variables intermedia que valorar ¿habrá que esperar resultados de variables finales después de 10 años? ¿Y si estos son negativos?
    4.- Podemos estar delante de una curiosa paradoja clínica: un fármaco demuestra mayor eficacia que otro y sin embargo menor efectividad. ¿No dice esto nada de cómo estamos trabajando en el día a día? ¿Es un sesgo intencionado la selección de pacientes en áreas deficitarias en el control del INR?
    5.- Finalmente, pienso que el dabigatrán está haciendo más daño del que parece. Conozco líneas de investigación en mejora de la seguridad de los pacientes anticoagulados que quedaron sin subvención con el argumento de que “las expectativas a corto plazo sobre la anticoagulación oral pueden sufrir grandes cambios”. ¡¡Como se hecha en falta el CNP!!
    Un cordial saludo.

    Ps.: No he podido por menos que recomendar en nuestro blog la lectura de tu entrada.

    • Carlos dijo:

      Muchas gracias por la recomendación. Y sobre todo por vuestra aportación a la entrada. Seguro que los demás lectores apreciarán vuestras reflexiones tanto como yo.
      Un cordial saludo.
      CARLOS

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  10. Marlén dijo:

    Confieso que no me siento capaz de hacer la crítica al estudio, y sólo me queda confiar en que el medicamento es suficientemente eficaz y seguro para estar comercializado, ocupada como estoy en este momento en que se cumplan las especificaciones de la ficha técnica, con la reciente indicación para F.A.
    Sabiendo que tenemos que estar vigilantes en las cuestiones de seguridad dada la escasa experiencia de uso.
    Va a ser muy difícil de explicarle todo lo que contáis a un paciente que durante años ha tomado cuartos y medios comprimidos mirando para un calendario. Ocupándose de su dieta en mi opinión muchas veces excesivamente; dejando de tomar medicamentos en aras de las múltiples interacciones que se les describe con detalle como nunca se hace con ningún medicamento; acudiendo mensualmente o quincenalmente a su centro de salud a hacer religiosamente los controles de INR, para encontrar muchas veces que están por debajo ( riesgo de tromboembolismo) o altos (riesgos de hemorragia) nunca bien ponderados… suplementando con heparinas o con vitamina K, dependiendo de los casos. Y un largo etcétera de inconvenientes.
    Es cierto que después de tanto tiempo, la cumarinas (concretamente warfarina) lo han demostrado todo y además tienen antídoto!. Habrá que explicar al paciente el riesgo que corre ante una operación inminente no programada, el problema que podemos encontrarnos para intervenir o para anestesiar. Y aún así…
    O nos estamos debatiendo en lo de siempre?: precaución con lo nuevo, tratemos de evitar la sustitución masiva, pero es indudable que este medicamento y los sucesivos va a suponer una revolución en la anticoagulación.
    Y con respecto al precio, si tenemos en cuenta el ir y venir de pacientes y cuidadores, horas de trabajo de ambos, o enfermeras a domicilio y hematólogos… Eso que también hay que ponderar no sé si por delante o más atrás… Más los costes de todos los desajustes y sus repercusiones, no sé quien saldría mejor parado en un análisis farmacoeconómico serio y completo.

  11. Mariano dijo:

    Estimado Carlos

    Soy cardiologo, y hago consultorio mi consultorio un problema bastante frecuente es que al ver los pacientes con FA el INR está fuera de rango y en reiterados controles. Además, no es muy infrecuente que un paciente de más de 75 años, hipertenso, diabético, con insuficiencia cardíaca (secundaria a una miocardiopatía dilatada isquémico-necrótica), y posible evento de stroke o TIA previo, consulte mensualmente a su Hematólogo, pero de vez en cuando al cardiólogo, todo esto porque está cansado tener que concurrir al hematologo, diabetólogo, cardiólogo, neurólogo, médico clínico, reumatólogo, etc, etc…
    Creo que es cierto que falta algo de experiencia con el Dabigatran, aunque son más de 18000 pacientes tratados, y los cumarínicos no son demasiado seguros, cualquier cardiólogo con experiencia a tenido seguramente pacientes con hemorragias digestivas o strokes hemorragicos, o anemias secundarias al uso de cumarínicos.
    Te envío lo siguiente:

    Emergency Hospitalizations for Adverse Drug Events in Older Americans
    Daniel S. Budnitz, M.D., M.P.H., Maribeth C. Lovegrove, M.P.H., Nadine Shehab, Pharm.D., M.P.H., and Chesley L. Richards, M.D., M.P.H.
    N Engl J Med 2011; 365:2002-2012November 24, 2011

    AbstractArticleReferencesBackground
    Adverse drug events are important preventable causes of hospitalization in older adults. However, nationally representative data on adverse drug events that result in hospitalization in this population have been limited.

    Full Text of Background…

    Methods
    We used adverse-event data from the National Electronic Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance project (2007 through 2009) to estimate the frequency and rates of hospitalization after emergency department visits for adverse drug events in older adults and to assess the contribution of specific medications, including those identified as high-risk or potentially inappropriate by national quality measures.

    Full Text of Methods…

    Results
    On the basis of 5077 cases identified in our sample, there were an estimated 99,628 emergency hospitalizations (95% confidence interval [CI], 55,531 to 143,724) for adverse drug events in U.S. adults 65 years of age or older each year from 2007 through 2009. Nearly half of these hospitalizations were among adults 80 years of age or older (48.1%; 95% CI, 44.6 to 51.6). Nearly two thirds of hospitalizations were due to unintentional overdoses (65.7%; 95% CI, 60.1 to 71.3). Four medications or medication classes were implicated alone or in combination in 67.0% (95% CI, 60.0 to 74.1) of hospitalizations: warfarin (33.3%), insulins (13.9%), oral antiplatelet agents (13.3%), and oral hypoglycemic agents (10.7%). High-risk medications were implicated in only 1.2% (95% CI, 0.7 to 1.7) of hospitalizations.

    Full Text of Results…

    Conclusions
    Most emergency hospitalizations for recognized adverse drug events in older adults resulted from a few commonly used medications, and relatively few resulted from medications typically designated as high-risk or inappropriate. Improved management of antithrombotic and antidiabetic drugs has the potential to reduce hospitalizations for adverse drug events in older adults.

    Saludos

  12. Médico dijo:

    Me parece que hay demasiadas críticas hacia el dabigatrán. El Sintrom también carece de antídoto, por si algunos lo ignoran. (La Vit K no es antídoto en absoluto…) Y quizás fuera bueno introducir en el debate que, además de disminuir el ictus embólico y hemorrágico la disminución en mortalidad es con P de 0,051. Por eso no se da por significativa. Y eso en dos años. También con Apixabán ya se demuestra menor mortalidad (p:0,047) Y el Rely compara a gente en rango terapéutico en un 65-67% del tiempo. En España, con Sintrom, en la vida real, se alcanza entre el 40 y el 45% de tiempo en rango terapéutico. Aquó los resultados serían escandalosos a favor de dabigatrán. ¿Que hay hemorragias? Claro. ¿Que puede haber más que con Sintrom? Por supuesto. Resulta que, si tenemos al doble de pacientes anticoagulados de verdad sangrarán más. Pero hay menos ictus y menos muertes por hemorragia. Y puedes comer de todo… Ventajas: muchas. Pero claro, es muy cómodo criticar quienes no tomáis Sintrom o no habéis visto bastantes muertes por ese fármaco e ictus, muchos, con él. Y esto no es una panacea. Claro que tiene problemas y no es una solución. Pero, caramba, negar que es un paso adelante es bastante increíble. Si bien cada cuál puede tener su opinión. Yo tomaría Dabigatrán antes que Sintrom. Y mis pacientes, poco a poco y valorando cada caso, también.

  13. J. Ángel Blanco dijo:

    Todos los EC tiene sesgos y dobles lecturas si se buscan. E intreses, como no.
    Me econtré con este blog haciendo un estudio de los ACO. Además coincidió con recibir la Ventana farmacoterapeutica de la UG Farmacia. Tengo también al lado la publicidad de DAbigatran. Ahora mismo lo tenemos autorizado por FDA, EMEA, AEM, la CAnadiense, Australiana para la prevención del ictus y embolia sistémica en adultos con uno o más de los fr que todos conocemos. Los de Boerhinger sólo me hablan del RRR ( UN 35% a favor de DAbigatran). La Ventana no me habla del RRR, pero si del RAR, y el NNT. y dice textualmente: “Dabigatran no redujo los eventos cardiovasculares, en comparación con warfarina, en pacientes con buen control de INR”. Me lo expliquen: alguien se está equivocando.
    Si todo esto va dirigido a prescriptores deberían la información ser más completa sino pierden credibilidad. LLevo años con la TAO, he dado muchos seminarios y alguna que otra publicación; siempre acababamos con los mismo : EL FUTURO. Los nuevos anticoagulantes….y la esperanza se desvanecía. Creo que hay que pensar en los pacientes y por que no, en nosotros. ,Yo me pregunto si sería más fácil cuando los cientos de pacientes de cada CS tenían que acudir a las famosas consultas de Sintrom en el medio hospitalario. Claro ahora la carga de trabajo con menos medios, tiempo, es para el médico de familia y enfermera y eso a los peor no se contabilizan. No creo que entren el DAbigatran con calzador en todas esas agencias. Lectura crítica hay que hacer: yo personalmente me he tragado casi todo. Fue retirado Ximelagatran, epigatran y otros. La no inferioridad alude a la equivalencia unilateral. Otras lecturas sobre variables no primarias deberían hacerse con esta consideración. Creo que la postura ecléctica es la mejor.
    SAludos
    J. Angel

  14. Pingback: (BMJ Open) Uso de dabigatrán en la práctica clínica diaria: la experiencia danesa | Sala de lectura

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