(BMJ Open) Uso de dabigatrán en la práctica clínica diaria: la experiencia danesa

sketch-curiosidad(ene11)Dabigatrán, fármaco al que nos hemos referido en Sala de lectura en varias ocasiones, es un buen ejemplo de los medicamentos que se están comercializando en los últimos años en España: llegan con la aureola de ser más eficaces, presentan problemas de seguridad específicos y son sensiblemente más caros que las alternativas a las que pretenden desplazar. El posicionamiento terapéutico de estos fármacos -como ocurre con otros, como ticagrelor- es muy complicado ya que debemos valorar el coeficiente beneficio-riesgo, no ya para la población diana general a la que va dirigida el fármaco, sino en subgrupos de pacientes con determinadas características. A ello hay que añadirle los aspectos farmacoeconómicos, tan polémicos como necesarios en el contexto de una Sanidad Pública y el escenario de restricción extrema de los recursos al que nos enfrentamos a diario. En relación a los nuevos anticoagulantes orales, se ha publicado en BMJ Open un estudio que ha tenido como objetivo describir el uso real que se le ha dado a dabigatrán en Dinamarca -país de larga tradición de promoción el uso adecuado de los medicamentos- en los 4 meses posteriores a su comercialización. ¿Se han seguido las recomendaciones dictadas por las autoridades sanitarias? ¿qué resultados se obtienen cuando se hace un análisis comparado de la seguridad y eficacia de las dos dosificaciones disponibles? Pasa y descubre las respuestas a estas interesantes cuestiones… 

Metodología: estudio farmacoepidemiológico de cohortes realizado en Dinamarca, entre el 22 de agosto y el 31 de diciembre de 2011, utilizando varios registros nacionales. Se incluyeron todos los pacientes ingresados en un hospital por una FA, tratados de forma ambulatoria para esta patología o tratados en urgencias por dicho motivo. De acuerdo con la primera prescripción durante el período del estudio, los pacientes se estratificaron en 3 grupos: tratados con antagonistas de la vitamina K, dabigatrán 110 mg b.i.d y 150 mg b.i.d. Se registraron las comorbilidades y tratamientos de los pacientes ingresados relacionados con el objetivo del estudio (se citan). Se calcularon los índices CHADS, CHADS-VASC y HAS-BLED. Como variables de resultado se determinaron los episodios tromboembólicos y hemorrágicos registrados en cada grupo de tratamiento mediante un análisis de regresión de Cox.

Resultados: se incluyeron 1.612 (3,1%) tratados con dabigatrán 110 mg y 1.114 (2,1%) con la dosis de 150 mg y 49.640 (94,8%) con cumarinas. Las recomendaciones de la Agencia Europea de Medicamentos se siguieron en el 90,3% de los pacientes tratados con la dosis de 110 mg y el 55,5% de los tratados con la de 150 mg. En comparación con las cumarinas, el riesgo tromboembólico asociado a dabigatrán 110 y 150 mg fue, respectivamente de HR: 3,52 (1,40-8,84) y HR: 5,79 (1,91-18,56) en los pacientes tratados previamente con antagonistas de la vitamina K y de HR: 0,95 (0,47-1,91) y 1,14 (0,60-2,16) entre los pacientes no tratados previamente con cumarinas. El riesgo de hemorragia (ver figuras 1 y 2) se incrementó en los pacientes tratados previamente con éstas que fueron tratados con 110 mg de dabigatrán, pero no en los tratados con la dosis de 150 mg o los pacientes no tratados previamente.

Conclusión de los autores: las desviaciones de las recomendaciones de uso de dabigatrán fueron frecuentes entre los pacientes tratados con la dosis de 150 mg. Con las cautelas necesarias, el uso de dabigatrán en pacientes no tratados previamente con antagonistas de la vitamina K parece ser seguro. El riesgo aumentado de tromboembolismo y hemorragia con dabigatrán en los pacientes tratados inicialmente con las cumarinas fue inesperado y puede reflejar una selección de los pacientes y los cambios realizados en los tratamientos.

Fuente de financiación: ninguna declarada.

Comentario: como decíamos en la entradilla, se están comercializando nuevos medicamentos cuyo coeficiente beneficio/riesgo es positivo sólo en pacientes muy seleccionados. En este sentido es loable el esfuerzo de la AEMPS -aunque muy tardío- al elaborar un informe de posicionamiento terapéutico de los nuevos anticoagulantes que la obligará -si quiere mantenerlo actualizado- a abrir una línea de trabajo específica. Recordemos un solo dato: a los 4 meses de su comercialización, dabigatrán fue prescrito al 5% de los pacientes incluidos en el estudio.

En el otro extremo de la cuerda terapéutica nos encontramos al clínico de a pie. En el estudio de hoy -cuya principal limitación es, entre otras, su corta duración- vemos cómo es, según el RE-LY, en la dosis considerada más eficaz que warfarina, pero asociada a mayores efectos adversos en la que se incumplen en mayor medida las recomendaciones, lo que viene a recordarnos que en los que al uso prudente de los medicamentos se refiere, todos tenemos nuestra cuota parte de responsabilidad.

En cuanto a los -sorprendentes- resultados, debemos señalar que estamos ante un estudio observacional, que no establece causalidad, pero que refleja los resultados de la práctica clínica real. Como reconocen los autores, los pacientes -por la naturaleza de la investigación- no estaban aleatorizados y puede haber sesgos que no hayan sido controlados de forma adecuada. Así, el incremento del riesgo tromboembólico detectado  en pacientes tratados con dabigatrán no tratados con cumarinas puede ser un simple artefacto. En lo referente a los episodios hemorrágicos, los resultados avalan las recomendaciones actuales que están en las antípodas del cambio sistemático a los nuevos anticoagulantes orales -que hemos observado en el afán de algunos de innovar-  y ponen de manifiesto lo importante que es una adecuada selección del paciente en cada opción terapéutica.

Acabamos por hoy con una mención especial a la farmacogenética, disciplina que pretende explicar las diferencias interindividuales de la respuesta, entre otros, a las cumarinas y cuyo aplicación práctica está revolucionando el uso de estos fármacos. Desde fuera, puede parecer que  asistimos al fin de su hegemonía en la primera línea de tratamiento. Pero una mirada más detallada pone de manifiesto un escenario cambiante, que se concretará en los próximos años y en el cual el paciente será el principal beneficiario. Mucha complejidad para un solo post. Pero a más se atreven otros en un titular publicitario…

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4 respuestas a (BMJ Open) Uso de dabigatrán en la práctica clínica diaria: la experiencia danesa

  1. Iñaki dijo:

    Hola Carlos,
    Recientemente la FDA ha publicado este analisis minisentinel. Cual es tu opinión.

    http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm327230.htm

    Un saludo

    • Carlos dijo:

      Hola, Iñaki:
      No lo conocía, por lo que te agradezco doblemente el comentario. Para quien no sepa de qué hablamos, copio y pego las conclusiones:
      “Los resultados de esta evaluación de Mini-Sentinel indican que la tasa de hemorragias relacionada con el nuevo uso de Pradaxa no parece ser superior a la tasa de hemorragias relacionada con el uso inicial de warfarina, lo cual está conforme con las observaciones de la prueba clínica a gran escala utilizada para la aprobación de Pradaxa (la prueba Re-LY)”
      Para mí, esto no deja de ser un alivio, pues la práctica clínica avala -de momento- la seguridad de dabigatrán. Y digo de momento, porque en materia de seguridad de los medicamentos jamás podemos bajar la guardia. Además, va en la línea del comentario del post y resalta la importancia de cumplir escrupulosamente las recomendaciones de uso de los nuevos anticoagulantes orales, tal y como dice la nota de la FDA. Estos fármacos suponen un avance importante para los pacientes que no pueden tomar cumarinas o con las que no consiguen un adecuado control, pero no están exentos de inconvenientes, como nos recuerda el editorial de Medicinal Clínica publicado esta semana: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775313003618
      Un saludo.
      CARLOS

    • andres dijo:

      Excelente articulo en el que viene a decir los resultados de seguridad que se estan observando con este preparado.. hay que recordar que tambien hay múltiples estudios que evalúan su seguridad y eficacia (RECOVER; RECOVER II; REMEDY; RESONATE, RELY…). Para cuando un estudio de como tenemos a los pacientes con Acenocumarol/Wf..??..cuantas muertes se producen al año por causa directa de este tratamiento Ace/Wf?, cuantas se numeran?.. hemorragia intracraneal por un simple golpe??..Gracias.

      • Carlos dijo:

        Hola, Andrés y gracias por tu comentario.
        En relación a warfarina, poniendo en PubMed como palabras clave “warfarin” and “atrial fibrilation” y restringiendo la búsqueda a ensayos clínicos controlados, obtenemos 392 referencias. Si hacemos lo propio con “acenocoumaroll” obtenemos 13 más.
        A estas alturas, me parece que -además de la experiencia clínica de décadas- son fármacos cuya seguridad y eficacia está bastante contrastada. Ello no quita que presenten los problemas y limitaciones que todos conocemos y que sea un objetivo prioritario superarlos. Pero no hay prisas. El nicho terapéutico está bien cubierto.
        Un saludo.
        CARLOS

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